Denise Faustman, MD, PhD, é conhecida em muitos círculos como uma das figuras mais controversas na pesquisa da cura do diabetes tipo 1 (T1D). Ela arrecadou milhões de dólares e ondas de esperança com seu trabalho, mas também foi efetivamente rejeitada pela comunidade de pesquisa. Ainda assim, ela avança com sua abordagem inovadora baseada em vacinas para a cura, nunca permitindo que os pessimistas a detenham.
Esta é a história dela.
Motivado quando criança
Nascido em Royal Oak, Michigan, o Dr. Faustman agora lidera o Laboratório de Imunobiologia do Massachusetts General Hospital (MGH) e a Harvard Medical School em Boston.
Quando criança, Faustman lembra o quanto ela não gostava do tom geral e da abordagem de seu pediatra.
“Ele era muito severo e não falava muito”, diz Faustman. “Achei que poderia fazer um trabalho melhor do que esse cara.”
E então ela decidiu se tornar uma médica, fazendo muitas pesquisas durante o ensino médio e a faculdade. Ao longo de uma década após a faculdade, Faustman obteve seus diplomas de MD, PhD e pós-doutorado, sempre alimentada por uma paixão pela pesquisa.
Ela trabalhou como médica prática em uma clínica de diabetes por vários anos, mas disse à DiabetesMine que descobriu que o trabalho era repleto de más notícias aos pacientes, seguidas de palestras "Debbie Downer" sobre açúcar no sangue, colesterol, complicações, etc. Eventualmente, ela encontrou seu caminho de volta para a pesquisa.
“Eu gostava de fazer perguntas, então imaginei que talvez a academia fosse um bom caminho a percorrer”, explica Faustman, que começou a trabalhar na Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis com o lendário Dr. Paul Eston Lacy, conhecido por células de ilhotas pioneiras transplante como um tratamento potencial para diabetes.
Lacy também foi um dos primeiros na pesquisa do diabetes a identificar e isolar as células secretoras de insulina do pâncreas de ratos.
Trabalho de transplante precoce
“Meu trabalho com Lacy foi focado em tornar a célula da ilhota‘ invisível ’, movendo o trabalho para os humanos para que não precisássemos dar medicamentos imunossupressores aos pacientes após um transplante”, explica Faustman.
Na época em que Faustman estava deixando a Universidade de Washington, eles realizaram o primeiro transplante de células de ilhotas em 1989 com a esperança de que a cura para a DM1 estivesse chegando. Esta pesquisa também contribuiu significativamente para a criação da organização JDRF focada em T1D.
“Foi o único lugar no mundo que isolou uma célula de ilhota”, diz Faustman. “MGH e Harvard me recrutaram - eles me colocaram em um laboratório para começar o isolamento e transplante de células de ilhotas.”
O trabalho inicial de transplante de células de ilhotas de Faustman se concentrou em colocar ilhotas em pacientes com T1D que também estavam sendo submetidos a transplantes renais.
“Descobrimos que se eles já estivessem usando o material nojento - os medicamentos imunossupressores - para o transplante de rim, seria uma boa oportunidade para um transplante de células de ilhotas.”
Dentro de algumas semanas a alguns meses, Faustman e sua equipe em Harvard descobririam que as células das ilhotas estavam mortas enquanto o rim ainda estava funcionando bem.
“Provavelmente fizemos de 8 a 12 transplantes antes de obtermos uma resposta ruim como cristal”, lembra Faustman.
Hoje, dado o que sabemos sobre o ataque contínuo do sistema imunológico às células pancreáticas, este resultado não é surpreendente. No entanto, na época - final dos anos 80 e início dos anos 90 - os pesquisadores do diabetes partiam do pressuposto de que o sistema imunológico atacava apenas uma vez, no momento do diagnóstico.
Enfrentando a comunidade
“Depois de ver tantos transplantes fracassados, eu disse:‘ Ei, espere um minuto. Há claramente um problema auto-imune ainda ocorrendo aqui '”, lembra Faustman. “Essa foi minha primeira experiência em combater a comunidade. Eles simplesmente presumiram que a autoimunidade havia sumido, mas havia alguns nós levantando as mãos e apontando que a autoimunidade ainda era um grande problema e não éramos muito populares. ”
Com certeza, ao longo da próxima década, a ideia de que a autoimunidade continua em pessoas com T1D tornou-se amplamente aceita.
“Quando começamos a dizer que as células das ilhotas não eram a cura para o diabetes, foi quando eu deveria ter aprendido todo o 'mantenha a boca fechada' se você vai contra o destino do dinheiro.”
Faustman começou sua abordagem não convencional de se concentrar na vacina genérica Bacillus Calmette Guerin (BCG), devido à sua conhecida indução de Fator de Necrose Tumoral (TNF) e células T reguladoras, que têm a capacidade de matar as células T ruins que causam T1D.
Seus primeiros resultados em ratos de laboratório criaram muita empolgação, mas como outros pesquisadores não conseguiram reproduzir seus resultados, o ceticismo entre a comunidade científica começou a se espalhar. JDRF, um grande financiador de pesquisas de cura, recusou-se a apoiá-la.
No entanto, ela deu início aos primeiros ensaios clínicos de intervenção imunológica em pessoas com diabetes de longo prazo, em vez de apenas em pessoas com diabetes recente.
Em 2018, em um movimento sem precedentes, a JDRF e a American Diabetes Association (ADA) emitiram uma declaração conjunta alertando a comunidade para não ficar muito animada com sua pesquisa. Eles observaram que seus estudos eram amostras de tamanhos muito pequenos e “as descobertas geram perguntas instigantes, mas não respostas definitivas” que são necessárias antes que seu trabalho possa ser amplamente considerado um sucesso.
Avanço ou não?
Mas Faustman diz que se você olhar para muitas descobertas que ela e seus colegas fizeram ao longo dos anos, elas foram frequentemente refutadas na época e então aceitas 10 anos depois, quando outros pesquisadores os pegaram no ritmo.
Ela fornece uma lista de exemplos dos primeiros dogmas científicos que Faustman e seus colegas desafiaram - que mais tarde se revelou verdade:
- Identificar o sistema imunológico ainda está atacando as células beta produtoras de insulina muito depois do diagnóstico inicial
- A identificação de T1D resulta principalmente de mudanças nas células CD8 "deseducadas", além do papel bem aceito das células CD4
- Confirmar que o hormônio TNF pode matar as células CD8 “ruins” e induzir células T regulatórias úteis
- Identificar a maioria das pessoas com DM1 continua a secretar quantidades variáveis de insulina e peptídeos C por décadas após o diagnóstico inicial
- A identificação de células de ilhotas tem marcadores HLA de classe 1 que rastreiam o desenvolvimento deficiente de células T e a descoberta de um "defeito intracelular a jusante em uma via sensível ao TNF".
- Mostrando BCG induzido TNF, que reverte T1D de estágio final em camundongos
“Nós sempre tentamos fazer coisas inovadoras”, diz Faustman, que continua a avançar apesar da falta de apoio mais amplo da comunidade de pesquisa T1D.
“Quase todas as grandes descobertas na história da medicina começaram como uma controvérsia. Não me importo com o que as pessoas dizem, contanto que seja honesto ”, acrescenta Faustman. “Como disse Daniel Moynihan,‘ Todos têm direito à sua opinião, mas não aos seus próprios fatos ’”.
O defensor da diabetes e autor James Hirsch resumiu a controvérsia de Faustman desta forma: "No mundo da ciência séria, ela é uma pensadora não convencional, ela está fazendo experimentos que ninguém mais está fazendo e ela devotou sua vida à causa. Ela também irrita porque promove seu trabalho e atrai publicidade. A extravagância não é admirada na ciência, e alguns dos ataques contra ela foram pessoais e injustos. Mas seu problema maior, e o motivo pelo qual o JDRF rejeitou seus pedidos ao longo dos anos, gira em torno da reprodutibilidade de sua pesquisa e da solidez geral de seu trabalho. ”
Financiando seu trabalho: um relacionamento inesperado
Depois que o bilionário Lee Iacocca perdeu sua esposa, Mary McCleary, para complicações de T1D, ele estava determinado a investir parte de sua riqueza em encontrar uma cura para a doença e começou a Fundação da Família Iacocca.
Conhecido em grande parte pelo desenvolvimento do Ford Mustang, Iacocca foi um executivo automotivo de sucesso na Ford Motors e também foi creditado por reviver a Chrysler Corporation nos anos 80.
“Um dia, estava em meu escritório e um cara apareceu”, lembra Faustman. Era George Cahill, um conhecido pesquisador de diabetes, liderança sênior do Joslin Diabetes Center em Boston e ex-presidente do Howard Hughes Medical Institute.
“Ele disse:‘ Estou muito interessado no seu trabalho e gosto do fato de você estar interessado na imunologia humana ”, lembra Faustman. “Ele disse que foi selecionado [por lacocca] para encontrar jovens fazendo coisas inovadoras.”
O resultado foi um pequeno programa de doação focado em linfócitos diabéticos - e a Iacocca Family Foundation tem contribuído financeiramente para sua pesquisa desde então, incluindo um montante fixo de $ 10 milhões para seus testes clínicos de Fase I.
Entre esse e outros doadores privados, o Laboratório Faustman arrecadou mais de US $ 22 milhões ao longo dos anos e continua a captar recursos ativamente.
Primeiros passos com a vacina BCG
A vacina BCG, que é o foco da pesquisa do diabetes de Faustman, existe há mais de 100 anos, conhecida principalmente por sua capacidade de proteger os humanos da tuberculose.
Inicialmente, o uso de BCG para tratar T1D foi feito com a esperança de impedir o sistema imunológico de destruir preciosas células beta produtoras de insulina.
Mas, no início dos anos 2000, Faustman decidiu utilizar o BCG para aumentar os níveis do hormônio conhecido como TNF. Está bem estabelecido que pessoas com doenças autoimunes são deficientes em TNF. Ao aumentar o TNF, Faustman pretendia eliminar as células T matando as células beta e aumentar a quantidade de células T reguladoras, que ajudariam o pâncreas a produzir novas células beta.
A princípio, Faustman tentou encontrar um fabricante de produtos farmacêuticos para discutir a produção de uma nova fonte de TNF, mas eles descobriram que era muito caro, durando apenas alguns minutos quando administrado no corpo humano e potencialmente mortal se você recebesse muito.
“A vacina BCG, por outro lado, é um medicamento simples usado para vacinas em todo o mundo, então por que estamos tentando recriar isso?” Faustman pergunta.
Ensaio de Fase I de Faustman
Em testes com ratos, a vacina BCG foi eficaz em ratos diabéticos de quase morte, então Faustman quebrou uma norma na pesquisa do diabetes e escolheu pessoas com diabetes de longo prazo para participar de seu teste de Fase I, que começou em 2007.
“Na época, estávamos preocupados com o fato de não termos orçamento para recrutar novos pacientes iniciados”, disse Faustman.
No final, eles foram capazes de usar a vacina BCG para tratar T1D em 9 participantes - todos os quais viveram com a doença por 15 a 20 anos. Os primeiros resultados foram desanimadores.
Às 22 semanas, não houve alterações nos resultados de A1C ou na produção de insulina. Faustman encontrou pequenas mudanças em biomarcadores, como células T regulatórias e células C-peptídeo. Independentemente disso, ela diz que essas descobertas não pareceriam uma vitória para aqueles que vivem com os fardos do dia-a-dia de T1D.
Na mesma época, foi publicada uma pesquisa usando a vacina BCG em novos pacientes com esclerose múltipla, e foi impressionante.
“Esses dados mostraram que o BCG estava prevenindo recaídas, mostrando em exames de ressonância magnética que as lesões [no cérebro] não estavam progredindo, e algumas até estavam se revertendo”, lembra Faustman. “E essas descobertas ocorreram após o segundo e terceiro ano do início do tratamento com BCG. O BCG está travando a doença e produzindo a recuperação do cérebro ”.
Esta pesquisa levou Faustman a reabrir seu próprio estudo BCG, que foi encerrado após a conclusão do ensaio planejado de 22 semanas.
“Olhamos nossos dados e pensamos:‘ Por que acharíamos que veríamos dados clinicamente significativos em 22 semanas? ’Percebemos que precisávamos reabrir esse estudo e olhar para os resultados de longo prazo.”
Com certeza, quando trouxeram todos os participantes de volta três a quatro anos após a vacinação BCG, eles encontraram mudanças notáveis.
“Começamos observando seus A1Cs”, explica Faustman, “e não foi uma descoberta sutil”.
Três anos depois de receber BCG, cada participante experimentou uma redução de 10 a 18 por cento em A1C, e suas necessidades de insulina diminuíram em pelo menos um terço.
Ela diz que muitas pessoas questionaram sua escolha de incluir pacientes de longo prazo em vez de recém-diagnosticados. Sua resposta: “Há uma crença de que, uma vez que você pegue a doença, e já a tenha por anos, é tarde demais. Mas não é isso que o público quer: um tratamento para as pessoas que têm diabetes há anos e anos? ”
O outro ponto de crítica foi o tamanho da amostra de apenas nove pacientes. “Quando você vê um pequeno estudo com grande significância estatística, significa que todos responderam ao tratamento”, diz ela.
Além disso, Faustman e sua equipe esperaram um ano para publicar os resultados de seu ensaio de Fase I e, mais tarde, fizeram um acompanhamento mais abrangente de cinco anos, publicado em 2018. Ela diz que "resistiram a publicar os resultados até que pudéssemos entender melhor o que levou ao correções estáveis e de longo prazo nos níveis de açúcar no sangue e uma queda de um terço nas necessidades de insulina. ”
Explorando seus próprios resultados
“Observamos atentamente o que o pâncreas está fazendo ao administrar glucagon e tirar sangue. Houve apenas um pequeno pico na secreção de insulina. De jeito nenhum esse pequeno valor poderia explicar uma queda no A1C de 8,5 para 7,0 por cento ”, explica Faustman.
“Foi uma mudança na resistência à insulina?” lembra Faustman de sua próxima suposição especulativa.
Uma coisa cara para testar, eles enviaram soros de pacientes para Metabolon, um laboratório exclusivo que analisa bioquímica, genética e muito mais.
Os resultados: nenhuma mudança significativa na resistência à insulina quando avaliada para metabólitos consistentes com esta mudança metabólica.
O que eles descobriram, no entanto, foi um grande aumento no "metabolismo das purinas". Purinas são ácido úrico que se acumula no sangue - mas por que o BCG afetaria isso?
“Quando analisamos mais profundamente a compreensão disso, ficamos totalmente cientes de que, no início do estudo, [as pessoas com diabetes] tinham um efeito metabólico que não havia sido descrito antes”, explica Faustman. “Pessoas com diabetes tipo 1 usam mais fosforilação oxidativa do que glicólise para obter energia.”
A fosforilação oxidativa não usa açúcar como combustível em comparação com a glicólise, que usa toneladas.
“Este é um defeito nos glóbulos brancos”, explica Faustman. “Observamos o sistema linfóide dos participantes antes de iniciarem o BCG e eles não estavam usando muito açúcar para obter energia. Então cuidamos do BCG e a glicose agora era sua principal fonte de energia. O tratamento com BCG estava mudando o metabolismo linfóide para se tornar um regulador dos níveis de açúcar no sangue ”.
Lembrando que o BCG é na verdade uma cepa de tuberculose viva, mas enfraquecida, sabe-se que, quando você desenvolve tuberculose, ele altera o metabolismo energético da mesma maneira.
“Nosso melhor resultado foi um outlier”, disse Faustman sobre os participantes. “Seu A1C está em 5,5 por cento, ele pode parar de usar a insulina completamente às vezes por alguns meses. Então ele pode ver seu açúcar no sangue começar a subir novamente e ele volta a tomar uma pequena quantidade de insulina. ”
Faustman acrescenta que, estranhamente, quando seus níveis de açúcar no sangue começam a subir, ele não produz cetonas.
“Monitoramos as cetonas em todos os nossos participantes. Achamos que a razão pela qual ele não vai ter cetoacidose é porque a via que leva ao uso da fosforilação oxidativa começa logo após a produção de cetonas. ”
Se o BCG está impedindo o processo de fosforilação oxidativa como fonte primária de energia, as cetonas também não estão ocorrendo.
“Percebemos em um nível sistêmico que éramos capazes de alterar o metabolismo do açúcar. Os participantes também experimentam menos açúcar no sangue porque suas doses de insulina diminuíram muito. ”
Faustman acrescenta que, embora saibam que o BCG pode reduzir o nível de A1C de uma pessoa em 10 a 18 por cento, eles não tentaram o tratamento nos casos mais extremos com A1Cs acima de 10 por cento.
“Esta é uma doença tão individual. Os resultados desse tratamento podem significar que algumas pessoas acabam tomando apenas insulina basal, enquanto outras podem escolher apenas insulina nas refeições? Ainda não sabemos ”, diz ela.
Fase II: a pesquisa de Faustman hoje
Hoje, Faustman e sua equipe continuam a seguir pacientes que estiveram envolvidos em vários ensaios de BCG no laboratório, incluindo os 150 pacientes no ensaio clínico duplo-cego de Fase II que começou em 2015. A data de conclusão estimada para esse estudo no O site ClinicTrials.gov é em julho de 2023, um cronograma surpreendentemente longo.
“Estamos construindo um grande e bem controlado conjunto de dados”, explica Faustman. “Enquanto se aguarda a aprovação do FDA, esperamos este ano iniciar um estudo pediátrico multiinstitucional.”
Até o momento, ela diz que mais de 236 pacientes foram envolvidos nos estudos de BCG concluídos ou inscritos e 143 foram tratados com BCG.
Os céticos acreditam que Faustman pode estar se arrastando na conclusão dos testes da próxima rodada. E dada a declaração conjunta do JDRF e da ADA pedindo cautela na interpretação de seus resultados da Fase I, alguns acreditam que se levantar e apoiar Faustman pode representar um conflito de interesses para outros especialistas na comunidade cuja pesquisa é financiada e apoiada pelo JDRF.
Mas quem sabe? Essa resistência pode eventualmente ajudá-la a obter mais apoio da comunidade de pesquisa, não muito diferente do que aconteceu com o trabalho revolucionário do Dr. Bernard Fisher que desafiou as normas no tratamento do câncer de mama.
A popularidade crescente do BCG em outras pesquisas
Enquanto isso, o uso da vacina BCG para tratar outras doenças tem crescido notavelmente em popularidade.
“Um dos nossos maiores desafios não era apenas que tínhamos muito a aprender sobre o diabetes tipo 1, tínhamos muito a aprender sobre o BCG”, explica Faustman.
“Como parte de uma coalizão global de pesquisadores do BCG, mudamos fundamentalmente nossa compreensão de como o BCG interage com o sistema imunológico, quanto tempo leva para funcionar e quanto tempo dura”, diz ela.
“Eu recebo uma ligação pelo menos uma vez por mês de alguém que trabalha com fibromialgia, alergias, autoimunidade, Alzheimer e outras condições que podem se beneficiar do BCG. Existe um interesse global, especialmente na Europa e na Austrália. Existem até alguns conjuntos de dados muito interessantes que mostram que a cepa certa de BCG, no momento e na sequência certa, pode atrasar o início e possivelmente prevenir o diabetes tipo 1. ”
Existem também 22 estudos globais usando o BCG para prevenir ou diminuir o impacto do COVID-19. Faustman detalha a pesquisa de BCG e COVID-19 em seu próprio trabalho, observando que vários estudos mostraram que há menos casos de COVID em áreas onde a vacina BCG é universalmente aplicada. O Dr. Faustman é co-investigador principal em um estudo multicêntrico BCG / COVID-19.
Claro, conforme a popularidade do BCG aumenta e os dados continuam a se expandir, Faustman encontrou novos e interessantes aliados, como seguradoras de saúde e grandes empregadores, que entendem o valor de uma intervenção barata com dosagem limitada.
“Estou muito mais popular agora. Tenho muitos novos amigos! ” ela nota com diversão, considerando a crítica que ela tem recebido ao longo dos anos.
“Também tem havido interesse de grandes empresas farmacêuticas, mas não tanto no BCG”, diz Faustman. “Eles sabem que identificamos um novo caminho e estão começando a pensar em novas maneiras de atacá-lo. Será interessante ver o que eles criarão. ”
Quanto aos participantes do ensaio, eles nunca faltam a uma consulta.
“Tenho participantes que alugam um trailer em Montana e dirigem para Boston apenas para não precisarem se preocupar com o COVID-19 interferindo em seus compromissos”, disse Faustman com gratidão. “Nossos participantes são todos muito educados em suas doenças e gratos por estarem envolvidos. É um verdadeiro privilégio para nossa equipe de enfermagem. ”
O interesse de outros com T1D continua a crescer também.
Faustman tem uma longa lista de espera de pacientes que adorariam se inscrever no próximo estudo - se fosse tão simples.
“Todos deveriam se registrar. Você receberá o boletim informativo uma vez por ano com atualizações e será notificado sobre as próximas oportunidades de teste.Mas nossos testes são muito restritos, com detalhes específicos sobre há quanto tempo você viveu com o tipo 1 e outros fatores que significam que nem qualquer pessoa pode participar ”, explica ela.
Pessoas com T1D podem enviar um e-mail para [email protected] para se registrar e se manter atualizado sobre o trabalho de Faustman.
Quanto aos críticos, Faustman pretende continuar ignorando-os.
“A descoberta é sempre um processo perturbador”, diz Faustman. “Não estou aqui para confirmar o que as pessoas querem ver.”
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