Uma nova pílula tomada uma vez ao dia pode ser a primeira de seu tipo para tratar o diabetes tipo 1 (T1D).
Atualmente em desenvolvimento pela empresa farmacêutica vTv Therapeutics, com sede na Carolina do Norte, este futuro medicamento é denominado TTP399. Esse é um apelido de estágio de investigação que eventualmente será substituído por um nome de marca mais ágil.
Se chegar ao mercado, a vTv sugere que esta pílula diária, tomada junto com a insulina, pode significar níveis mais baixos de A1C, mais tempo de glicose no intervalo (TIR) sem risco de aumento de hipoglicemia ou hiperglicemia (níveis perigosamente altos ou baixos de açúcar no sangue), diminuição da insulina necessidades, e sem efeitos colaterais que geralmente acompanham medicamentos complementares que prometem melhor açúcar no sangue.
Até o momento, nenhum tratamento oral como este existe para T1D. Existem apenas medicamentos semelhantes para diabetes tipo 2 (T2D), freqüentemente usados por pessoas com DM1 “off-label” (o que significa não sancionado pela Food and Drug Administration).
“Isso seria fazer história”, disse o Dr. John Buse, diretor do Centro de Diabetes e do Instituto de Ciências Translacionais e Clínicas da Universidade da Carolina do Norte (UNC) na Chapel Hill School of Medicine.
“O mais significativo é que é o primeiro que poderia ser aprovado nos Estados Unidos para diabetes tipo 1, e não tem o tipo de calcanhar de Aquiles que costumamos ver com outros tratamentos usados junto com a insulina”, disse ele.
O que é TTP399?
Este composto de pequena molécula é um ativador de glucoquinase seletivo para o fígado (GKA), o que significa que ele tem como alvo o fígado e essencialmente ajuda a melhorar a sensibilidade e a resposta natural da glicose do corpo.
Trabalhando dentro do fígado, o TTP399 permite um processamento mais eficiente da glicose em energia para que os açúcares no sangue não aumentem tão drasticamente como aumentariam de outra forma. (Os níveis de glicose no sangue aumentam depois de comer, especialmente depois de comer carboidratos.)
Os compostos de GKA têm sido uma área de interesse no desenvolvimento de medicamentos para diabetes desde a década de 1990, especialmente para T2D, mas muitas vezes levam a efeitos adversos nas pessoas e, portanto, não têm sido tão bem-sucedidos em novos tratamentos como se esperava.
Este é o primeiro a focar em T1D.
Pesquisa promissora
A pesquisa clínica confirma a promessa que o TTP399 oferece para o tratamento T1D.
Em junho de 2019, a vTv publicou os resultados da primeira parte de seu estudo de fase II de duas frentes denominado estudo Simplici-T1.
Este estudo multicêntrico de "aprender e confirmar" incluiu 20 participantes em bombas de insulina e CGMs na primeira etapa, mostrando um declínio geral de A1C de 0,6 por cento após 12 semanas com a droga, bem como diminuição do uso de insulina, sem hipóteses ou incidentes de cetoacidose diabética (DKA).
Uma segunda etapa seguiu com resultados divulgados no início de 2020, incluindo 85 participantes com T1D usando CGMs com bombas de insulina e terapia MDI (injeção diária múltipla) para ampliar a participação no estudo.
Os resultados mostraram melhorias de A1C muito parecidas com a primeira etapa, com uma análise secundária eliminando a possibilidade de que insulina extra fosse responsável pela melhoria de A1C. No geral, a redução de A1C foi de 0,21 por cento para aqueles que tomam TTP399.
Buse, que liderou o estudo, observa que é importante em qualquer ensaio clínico para uma medicação complementar da terapia com insulina que você leve em consideração todas as alterações de insulina feitas durante o curso do ensaio. Isso aconteceu aqui e deu os mesmos resultados positivos, diz ele.
Dr. John Buse
Dois terços dos participantes do estudo viram tanto uma diminuição na A1C quanto uma diminuição na quantidade de insulina de que precisavam, diz ele - incluindo uma diminuição de 11% na quantidade de insulina usada nas doses das refeições.
Também foi impressionante como o TIR melhorou em aproximadamente 2 horas por dia para aqueles que usaram o TTP399 durante o período de teste.
“Isso me diz que, pelo menos para alguns subconjuntos de pacientes, este medicamento está fazendo exatamente o que queremos”, disse Buse, acrescentando que não está claro até agora se o menor número de hipoglicemias foi resultado da redução nas doses de insulina.
“Mas, novamente, estamos vendo que esses resultados não são um acaso, pois continuam acontecendo nos testes”, disse ele.
Até o momento, 12 ensaios clínicos examinaram este composto, incluindo um estudo de 6 meses no qual os participantes com T2D viram reduções significativas e sustentadas em A1C, bem como nenhuma hipoglicemia ou CAD.
Buse diz que acredita que um dos aspectos mais revolucionários do TTP399 é que ele não apresenta efeitos adversos tradicionais, como colesterol alto ou náusea - comum em pesquisas anteriores sobre moléculas de GKA para T2D, e frequentemente visto com medicamentos adjuvantes usados junto com a insulina.
“Estou muito entusiasmado com isso como uma terapia adjuvante para diabetes tipo 1 para usar com insulina, e pode ter um impacto significativo”, especialmente para pacientes que lutam com a dosagem precisa de insulina, disse Buse.
“Uma mosca na sopa, a única coisa que me dá uma pausa em toda esta história, é que ainda estamos falando sobre um punhado de pacientes agora”, advertiu ele.
“Definitivamente, precisamos de testes maiores com mais pessoas e mais locais além do UNC. Então saberemos com mais certeza quais são os benefícios ”, disse ele.
20 anos em construção
Curiosamente, o conceito de TTP399 surgiu há cerca de 20 anos - logo após a vTv ter sido fundada em 2000 como TransTech Pharma, usando tecnologia proprietária para desenvolver compostos de pequenas moléculas.
Na época, a gigante farmacêutica Novo Nordisk, uma das “três grandes” fabricantes de insulina em todo o mundo, estava interessada em uma pequena molécula que tem como alvo o GKA no fígado, mas não no pâncreas.
A Then-TransTech usou sua tecnologia para descobrir essa pequena molécula em particular e trabalhou com a Novo por vários anos.
Mas há pouco mais de uma década, Novo se afastou das pequenas moléculas e abandonou essa pesquisa; A vTv ficou com o composto TTP399 que havia descoberto e continuou a pesquisa por conta própria.
“Passamos de uma ideia com esta droga para testá-la no tipo 2 e agora nos concentramos no tipo 1”, disse Steve Holcombe, CEO da vTv.
Um campeão da Espanha
Liderando o caminho nesta pesquisa TTP399 está a Dra. Carmen Valcarce, vice-presidente executiva e diretora científica da vTv, que está envolvida com este medicamento desde o início.
Uma inventora com seu nome anexado a várias patentes ao longo dos anos, Valcarce havia trabalhado na Novo Nordisk no exterior como líder do projeto GKA antes de deixar a Espanha em 2007 para ingressar na vTv nos Estados Unidos e continuar com sua pesquisa sobre este composto específico.
“É incrível ver sua ideia crescer do zero, atravessando o mar da Espanha com seu marido e filho para se tornarem cidadãos dos EUA e se tornarem parte de nossa equipe para levar isso adiante”, disse Holcombe. “Ela agora é uma das especialistas aqui nos EUA do ponto de vista clínico e científico, e tem uma grande paixão por isso.”
Como uma pequena empresa a cerca de uma hora a oeste do prestigioso Triângulo de Pesquisa da Carolina do Norte, ancorada por grandes universidades de pesquisa, a vTv tem cerca de duas dúzias de funcionários e está se concentrando no TTP399, bem como sete ou oito outras pequenas moléculas em estágios iniciais e intermediários de testes clínicos.
“Este é o nosso cavalo de batalha agora, e onde a maioria dos nossos investidores está interessada”, disse Holcombe. “Achamos que estamos em uma posição única e vamos continuar avançando.”
Levando a pílula ao mercado
Holcombe diz que espera obter a aprovação do FDA até o final do ano de 2020 para iniciar o teste de fase III com mais participantes e locais, e começar a finalizar a rotulagem do produto.
Parte desse cronograma pode depender de atrasos do COVID-19 em ser capaz de conduzir testes de pesquisa clínica, particularmente com coleta de sangue e dosagem de medicamentos ocorrendo pessoalmente.
Com tudo isso em mente, pode levar pelo menos mais um ou dois anos até que os testes clínicos em estágio avançado tomem forma para começar a se mover em direção à comercialização.
Holcombe destaca que a vTv é uma empresa em estágio clínico, o que significa que provavelmente trabalhariam para encontrar um parceiro no futuro interessado em adquirir o medicamento ou licenciá-lo para venda. (Isso não é incomum e acontece regularmente na indústria farmacêutica.)
Isso significa que quando o TTP399 passar pela conclusão da pesquisa clínica e pela avaliação do FDA, provavelmente será lançado e vendido por outra empresa farmacêutica - potencialmente até mesmo a fabricante de insulina Novo, que estava lá no início.
“Nós conversamos com algumas empresas farmacêuticas maiores que disseram que, assim que tivermos mais dados para mostrar, eles podem se interessar. Essas pessoas estão interessadas porque gostariam de poder jogar isso na sacola de remédios e oferecer junto com tudo o que estão vendendo ”, disse Holcombe.
Como pessoas que vivem com DM1 há dezenas de anos, adoraríamos colocar uma pílula diária fácil e eficaz em nossas sacolas de remédios.
